糖尿病在发生发展过程中，并发症发病率高达96.15%，表现复杂，是导致糖尿病患者致死、致残的主要原因。糖尿病主要并发症有：感染、低血糖昏迷、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病肾病、糖尿病血管病变(包括糖尿病视网膜病变即微血管病变)、神经病变、糖尿病高渗性昏迷等。
随着人们对糖尿病并发症的发病机制的不断认识，使得糖尿病并发症的治疗途径由以往单一增加胰岛素的降糖作用发展到控制葡萄糖代谢、增加胰岛素受体敏感性、抑制胰岛素抵抗及糖基化终产物的形成、减少氧化应激等方面，不少新型抗糖尿病并发症药物应运而生。现将糖尿病并发症治疗药物及其它正在开发的抗糖尿病新药的最新进展如下。
一、糖尿病并发症治疗药物
(一)醛糖还原酶抑制剂
糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常，即在一些组织，如肾、视网膜、神经和血管中，葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢为己糖，但如果胞内葡萄糖超过一定数量而形成高血糖时，醛糖还原酶(AR)就会被活化，多元醇通路激活，从而使葡萄糖到山梨醇的转化过程亢进，山梨醇的蓄积便引起渗透压上升，产生组织水肿，发展至基质变化进而发生并发症。另外，AR通过还原性辅酶(NADPH)将葡萄糖转化为山梨醇从而消耗了细胞内贮存的NADPH，使得其他利用NADPH的酶，如谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素过氧化氢酶等的活性受到影响。
由此可知，多元醇通路的激活可通过改变组织渗透压或减少NADPH导致糖尿病并发症的发生，因此，严格控制高血糖时多元醇通路的活性、抑制组织山梨醇的蓄积、减少己糖水平和抑制氧化还原失衡，对控制糖尿病并发症显得非常重要。多项实验表明，AR抑制剂(ARI)可以通过抑制多元醇通路而有效地治疗糖尿病并发症。现时，已有若干ARI进入临床研究阶段(见表1)，这些ARI能在实验模型中有效治疗糖尿病并发症。然而，在临床研究中，许多ARI因疗效低、副作用大而被淘汰，正在开发的ARI中较有希望的当属折那司他(Zenarestat)、唑泊司他(Zopolrestat)和AS23201。
强效、安全的ARI，能够完全、持续的抑制糖尿病病人体内多元醇通路的激活，因此，它有望成为治疗糖尿病神经疾病的有效药物。
(二)糖基化终产物抑制剂
众所周知，体内高血糖时，葡萄糖与组织细胞中蛋白质的游离氨基或脂质发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成糖基化终产物(AGE)。糖尿病病人体内各组织的AGE含量升高，一方面使组织产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症;另一方面，AGE在组织中的聚集会诱导交联及氧自由基的产生;且AGE与细胞上AGE受体的结合将使细胞长时间激活，从而加剧氧化应激反应。在正常人体的衰老过程中也存在AGE的形成，但在糖尿病病理状态下，底物葡萄糖的增加以及氧化应激反应的加剧使AGE的生成显著加速。美国Alteon公司率先开发了氨基胍(aminoguanidine)，其商品名为匹马吉定(Pimagedine)，它是一种亲核肼类化合物，主要与糖基化反应中间产物3-脱氧葡萄糖醛酮反应，从而抑制AGE的形成，并阻断AGE之间的交联作用。研究表明，氨基胍能预防糖尿病引起的外周小动脉顺应性下降及动脉壁平滑肌生成受损等血管并发症、能明显抑制红细胞变形、具肾功能保护作用、延缓糖尿病视网膜病变的进程、降低血脂水平。目前尚处于临床研究阶段的AGE抑制剂还有ALT-946、ALT-942、ALT-486等。
(三)抗氧剂
大量研究表明，氧化应激反应是糖尿病并发症的重要致病因素之一。氧化应激反应是指在自由基生成系统亢进或抗氧化保护机能下降的情况下体内活性氧的增多。超氧阴离子清除剂，包括超氧化物歧化酶及其与过氧化氢酶的结合物的短期使用可降低不同动物模型的糖尿病血管并发症。临床上，普罗布考、N-乙酰半胱氨酸、维生素E及维生素C的长期应用可延缓糖尿病并发症的进程。普罗布考的强抗氧化作用在抗氧剂中占首位，约是维生素E的56倍。据报道，普罗布考能降低活性氧的浓度，增加眼部过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化酶的活性，从而抑制白内障的形成。维生素E也可通过抑制超氧阴离子的产生而减缓氧化应激反应，改善多种糖尿病并发症病人的脏器功能。
(四)血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)为一线抗高血压药，近年来发现它还具有防治糖尿病肾病的作用。临床上给伴有高血压的糖尿病病人口服卡托普利或依那普利，除病人的血压得到控制外，肾功能也得到了恢复，同时蛋白尿减少。卡托普利是第一个口服有效的ACEI，也是当前美国FDA唯一批准用于治疗糖尿病肾病的ACEI，英国还批准其用于预防动脉粥样硬化与糖尿病早期蛋白尿，大量的临床报道肯定了其对糖尿病所致肾功能减退的疗效;另外，卡托普利含有巯基，具自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤有防治作用。据报道，依那普利可提高2型糖尿病病人外周组织对胰岛素的利用，降低外周胰岛素抵抗，改善葡萄糖代谢，对糖尿病肾病的早期损害有直接保护作用。另有报道，ACEI之一培哚普利拉(Perindoprilat)也能抑制糖尿病病人的胰岛素抵抗，减少动脉粥样硬化的危险，对早期糖尿病的肾功能也具有保护作用。它的作用机制除改善肾小球血流外，还与清除自由基，增加红细胞内Na+-K+-ATP酶活力、使细胞内Na+、K+、Ca2+浓度恢复正常有关。
(五)生长因子拮抗剂
生长激素/胰岛素样生长因子(GH/IGFS)轴异常，是发生糖尿病肾病的重要原因之一。糖尿病肾病发病各时期肾单位不同部位GH/IGFS系统有不同类型的异常，因此，研究开发生长因子抑制剂或其相应受体阻断剂有可能找到治疗糖尿病肾病的有效药物。但是，生长因子受体阻断后，有可能影响到机体其他代谢过程，包括神经功能，因而开发难度较大，目前开发方向主要放在研究生长因子抑制剂上。使用生长激素释放抑制剂奥曲肽(Octreotide)能抑制肾脏和肾小球肥大并降低蛋白尿，同时血糖控制不受影响，临床上已试用于糖尿病肾病的治疗，收到了良好的效果。给糖尿病肾病患者口服奥曲肽50 μg/d，10～12d后增至300 μg/d，12周后可使肥大的肾脏缩小，肾小球滤过率降低，同时血糖控制保持不变。
总之，糖尿病并发症是由于糖尿病状态下血糖长期居高而得不到控制所引起。从广义上讲，凡可降低血糖的治疗糖尿病药物均应属于治疗糖尿病并发症的药物。以上所述糖尿病并发症的治疗药物其本身不具有降血糖作用，因此，在对症治疗糖尿病并发症的同时配合使用降血糖药物有益于提高疗效。
二、正在开发的抗糖尿病新药
随着对糖尿病发病机理的逐步深入了解，近年来开发出了许多治疗糖尿病的新药，正在研究的新药有：
(一)抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)药物
目前对动物和人的观察研究提示，脂肪原性大量产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)使骨骼肌内胰岛素作用减弱，因此TNF-α被认为是肥胖-糖尿病分子链上一重要组成部分。给予重组可溶性TNF-α受体免疫球蛋白G嵌合蛋白使TNF-α被中和后用大鼠研究证实，肥鼠比瘦鼠的胰岛素敏感性显著增加，血中胰岛素、糖显著减少，因此人们考虑到了TNF-α治疗人类糖尿病的可能性。然而，在啮齿类动物中可看到的有关胰岛素敏感性和体内血糖平衡满意的结果，在人体内尚未证实。肥胖2型糖尿病病人产生胰岛素抵抗是多种因素的，TNF-α起的作用有待进一步证实。
(二)人胰淀素类似物
Symlin是Amylin Pharmaceutical公司研制的合成的人胰淀素类似物，它可以帮助胰岛素更好地发挥控制餐后血糖的作用，延迟胃排空的速度，从多方面控制血糖水平。主要用于治疗使用胰岛素无法达到理想血糖控制效果的1型及2型糖尿病患者。
